本发明公开了一种1,3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的制备方法,1,3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯是合成抗病毒药物更昔洛韦的一个重要中间体。本发明以1,3-二卤代甘油为基础原料,与多聚甲醛和羧酸或羧酸酐在固体酸催化下,通过固定床反应技术,连续催化反应和连续精馏,解决了常规生产中催化剂一直存在于反应体系,形成过多副产物的问题,本发明大大提高了传统工艺的反应收率,彻底解决了酸性催化剂腐蚀设备的麻烦,降低了三废排放,是一条适合工业化大生产的清洁生产工艺。
1.一种3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的制备方法,其特征在于:所述的制备方法的具体步骤如下:(1)向循环罐内连续加入1,3-二卤代甘油和多聚甲醛,两者的摩尔比为0.5-2∶1,然后加热到45-180°C;(2)用泵将循环罐内的混合物进行循环,并将一部分混合物打入装有固体酸催化剂的第一固定床反应器中,循环比为10-100,混合物在第一固定床反应器中反应温度是45-180°C,停留反应时间10-100分钟;(3)用泵将经过第一固定床反应器反应后的物料以循环比10-100∶1的量打入第一连续精馏塔,经过第一连续精馏塔分离后,轻组分回到循环罐内,所述的轻组分是过量的1,3-二卤代甘油、未反应的多聚甲醛和反应生成的水;(4)经过第一连续精馏塔分离后的重组分用泵打入装有固体酸催化剂的第二固定床反应器中,同时向第二固定床反应器中连续加入与缩醛式II等物质的量的羧酸或羧酸酐,然后45-180°C,停留反应时间2-10分钟;(5)用泵将经过第二固定床反应器反应后的物料以循环比2-10的量打入第二连续精馏塔中,经第二连续精馏塔分离后,轻组分废弃,所述轻组分是在真空1200Pa下,塔顶顶温72~74°C时采出,馏份主要是醋酸及1,3-二卤代甘油醋酸酯和水,重组分用泵送入第三连续精馏塔进行分离,经第三连续精馏塔分离的轻组分,所述轻组分是在真空800Pa,塔顶顶温46~48°C时采出,馏份是醋酸酐,回到第二固定床反应器中;(6)经第三连续精馏塔分离的重组分经泵送入第四连续精馏塔进行分离,经第四连续精馏塔分离的轻组分,所述轻组分是在真空300Pa,塔顶顶温61~63°C时采出,馏份是1,3-二卤代甘油,回至循环罐中,重组分用泵输出,即可得到1,3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,1,3-二卤代甘油和多聚甲醛的摩尔比为1∶1。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,加热到85°C。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(4)中,羧酸或羧酸酐是乙酸、丙酸、乙酸酐或丙酸酐中的一种。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(4)中,羧酸或羧酸酐是乙酸酐。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的固体酸催化剂是TiO2/SO₄^2-沸石固体酸、磺酸型阳离子交换树脂、SO₄^2-/ZrO₂固体超强酸、SO₄^2-/TiO₂-Al₂O₃固体超强酸中的一种。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的固体酸催化剂是SO₄^2-/M_XO_Y型固体超强酸。技术领域
本发明涉及化学化工技术领域,尤其涉及一种1,3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的制备方法。
背景技术
1,3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯是化学合成抗病毒药物更昔洛韦的一个重要中间体,更昔洛韦是一个鸟嘌呤核苷衍生物,该药在CMV感染的细胞中能选择性地阻断病毒复制,是第一个对人类巨细胞病毒有效的药物,根据主要原料不同,合成更昔洛韦的方法主要有5种,分别是加拿大ENSBiol公司(欧洲专利EP49072)、美国Syntex公司(美国专利US4355032)、美国Merck公司(欧洲专利EP74306)、英国Wellcome基金有限公司(欧洲专利EP72027)、西班牙Inke公司(西班牙专利ES548093)。五家公司在合成更昔洛韦的的方法上都有自己的专利,但都没有使用1,3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯作为其中间体,也不涉及1,3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的合成工艺研究。中国专利CN1301702A中介绍了以1,3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯作为中间体合成更昔洛韦的方法,其在合成1,3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯过程中,以1,3-二卤代甘油为原料,在催化剂作用下,加入脱水剂,与多聚甲醛反应生成缩醛,再在催化剂作用下,用羧酸酐处理得到1,3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯。此工艺工程中使用催化剂为无机酸或烷基磺酸,并使用大量苯类或含卤素溶剂。由于催化剂为无机酸或烷基磺酸,整个反应过程中,反应体系一直处于酸性环境中,而这些酸可以催化反应1,3-二卤代甘油与羧酸酐酯化反应,因此不可避免会生成1,3-二卤代甘油羧酸酯等一系列副产物。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>因此根据其介绍,以1,3-二卤代甘油为基准原料,摩尔反应收率只有47.5%,并且整个制备过程处于大量苯类或含卤素溶剂体系中,对于生产节能。安全、环保都是一个很大的考验。
发明内容
针对合成1,3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的实际生产问题,本发明所要解决的主要技术是提供一种操作简单、工艺清洁、反应收率高的1,3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的制备方法。本发明采用如下技术方案:本发明的1,3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的制备方法的具体步骤如下:(1)向循环罐内连续加入1,3-二卤代甘油和多聚甲醛,两者的摩尔比为0.5-2∶1,然后加热到45-180°C;(2)用泵将循环罐内的混合物进行循环,并将一部分混合物打入装有固体酸催化剂的第一固定床反应器中,循环比为10-100,混合物在第一固定床反应器中反应温度是45-180°C,停留反应时间10-100分钟;(3)用泵将经过第一固定床反应器反应后的物料以循环比10-100∶1的量打入第一连续精馏塔,经过第一连续精馏塔分离后,轻组分回到循环罐内,所述的轻组分是过量的1,3-二卤代甘油、未反应的多聚甲醛和反应生成的水;(4)经过第一连续精馏塔分离后的重组分用泵打入装有固体酸催化剂的第二固定床反应器中,同时向第二固定床反应器中连续加入与缩醛式II等物质的量的羧酸或羧酸酐,然后45-180°C,停留反应时间2-10分钟;(5)用泵将经过第二固定床反应器反应后的物料以循环比2-10的量打入第二连续精馏塔中,经第二连续精馏塔分离后,轻组分废弃,所述轻组分是在真空1200Pa下,塔顶顶温72~74°C时采出,馏份主要是醋酸及1,3-二卤代甘油醋酸酯和水,重组分用泵送入第三连续精馏塔进行分离,经第三连续精馏塔分离的轻组分,所述轻组分是在真空800Pa,塔顶顶温46~48°C时采出,馏份是醋酸酐,回到第二固定床反应器中;(6)经第三连续精馏塔分离的重组分经泵送入第四连续精馏塔进行分离,经第四连续精馏塔分离的轻组分,所述轻组分是在真空300Pa,塔顶顶温61~63°C时采出,馏份是1,3-二卤代甘油,回至循环罐中,重组分用泵输出,即可得到1,3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯。步骤(1)中,多聚甲醛是甲醛、三聚甲醛或四聚以上的多聚甲醛。优选是三聚甲醛。步骤(1)中,1,3-二卤代甘油和多聚甲醛的摩尔比优选为1∶1。步骤(1)中,优选加热到85°C。步骤(4)中,羧酸或羧酸酐是乙酸、丙酸、乙酸酐或丙酸酐中的一种。优选是乙酸酐。所述的固体酸催化剂是TiO2/SO₄²-沸石固体酸、磺酸型阳离子交换树脂、SO₄²-/MXOY型固体超强酸、SO₄²-/ZrO2固体超强酸、SO₄²-/TiO2-Al203固体超强酸中的一种。优选是SO₄²-/MXOY型固体超强酸。本发明的反应方程式如下:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>本发明的积极效果如下:本发明合成1,3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的工艺路线充分利用连续固定床固体酸催化反应技术和连续精馏技术,彻底解决常规合成工艺中需在大量溶剂存在下,用无机酸作为催化剂,使整个反应体系一直处于强酸性环境中,产生大量副产物,生产收率低,造成大量原辅料和能源浪费。本发明采用固定床固体酸催化反应技术,使整个反应能及时脱离酸性环境,大大降低了副反应的产生,极大地提高了目标产物的收率。采用固体酸催化反应技术从根本上解决了酸性物质腐蚀设备和管道的问题,一来工艺安全性得到提高和保障;二来也降低了工程安装的成本。并且由于反应过程中大量物料的循环,大大减低了反应物的浓度,因此避免了使用了大量溶剂,工艺安全性和清洁性得到大大提升。本发明工艺采用连续精馏的方式提纯中间体和产品,生产过程高度自动连续化,使原辅料得到充分利用,大大降低三废的排放和生产成本,并且保证了工艺的稳定性。综上所述,本发明合成1,3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯的工艺路线是一条高度自动控制、连续生产、清洁、安全的适合工业化大生产的工艺路线。
附图说明
图1是本发明的制备方法的工艺流程图。G循环罐、P1混合循环泵、S1第一固定床反应器、P2第一反应循环泵、T1第一连续精馏塔、P3第一精馏泵、S2第二固定床反应器、P4第二反应循环泵、T2第二连续精馏塔、P5第三反应循环泵、T3第三连续精馏塔、P6第二精馏泵、T4第四连续精馏塔、P7第三精馏泵。
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步详细描述。实施例1向循环罐中加入38.7Kg1,3-二氯代甘油,开启混合循环泵P1,进行全循环,将物料加热至45°C。以12.9Kg/小时的量向循环罐中连续平稳加入1,3-二氯代甘油和3Kg/小时的三聚甲醛,保持循环罐内温度45°C,在保持物料在循环罐内循环的同时以28.8Kg/小时的量经过混合循环泵P1连续出料至装有2KgSO₄^2-/MXOY型固体超强酸的第一固定床反应器S1中,保持第一固定床反应器S1内温度85°C,在保持物料在第一固定床反应器S1中循环的同时以28.8Kg/小时的量经过第一反应循环泵P2连续出料第一连续精馏塔T1中,循环量与出料量之比控制在100∶1。第一连续精馏塔T1控制真空800Pa,控制塔顶顶温40~42°C,轻组份从塔顶连续出料套用回循环罐中。从塔底出来的物料经第一精馏泵P3送入装有2KgSO₄^2-/MXOY型固体超强酸的第二固定床反应器S2中,同时向第二固定床反应器S2中以13.8Kg/小时的量连续平稳送入醋酐。保持第二固定床反应器S2中温度45°C。经过第二固定床反应器S2反应的物料经第二反应循环泵P4以38.8Kg/小时的量连续送入第二连续精馏塔T2中。同时保持物料在第二固定床反应器S2中循环反应,循环量与出料之比为30∶1。第二连续精馏塔T2控制真空1200Pa,控制塔顶顶温72~74°C,轻组份从塔顶连续出料。从塔底出来的物料经第三反应循环泵P5送入第三连续精馏塔T3中。第三连续精馏塔T3控制真空800Pa,控制塔顶顶温46~48°C,轻组份从塔顶连续出料套用回第二固定床反应器S2中。从塔底出来的物料经第二精馏泵P6送入第四连续精馏塔T4中。第四连续精馏塔T4控制真空300Pa,控制塔顶顶温61~63°C,轻组份从塔顶连续出料套用回循环罐中。从塔底得到21.1Kg/小时1,3-二氯代-2-丙氧基甲醇烷基醋酸酯,含93.8%,摩尔收率达到81.4%。实施例2向循环罐中加入38.7Kg1,3-二氯代甘油,开启混合循环泵P1,进行全循环,将物料加热至180°C。以12.9Kg/小时的量向循环罐中连续平稳加入1,3-二氯代甘油和3Kg/小时的三聚甲醛,保持循环罐内温度180°C,在保持物料在循环罐内循环的同时以28.8Kg/小时的量经过混合循环泵P1连续出料至装有2KgTiO2/SO₄^2-沸石固体酸的第一固定床反应器S1中,保持第一固定床反应器S1内温度85°C,在保持物料在第一固定床反应器S1中循环的同时以38.8Kg/小时的量经过第一反应循环泵P2连续出料第一连续精馏塔T1中,循环量与出料量之比控制在10∶1。第一连续精馏塔T1控制真空800Pa,控制塔顶顶温40~42°C,轻组份从塔顶连续出料套用回循环罐中。从塔底出来的物料经第一精馏泵P3送入装有2kgTiO2/SO₄^2-沸石固体酸的第二固定床反应器S2中,同时向第二固定床反应器S2中以13.8Kg/小时的量连续平稳送入醋酐。保持第二固定床反应器S2中温度180°C。经过第二固定床反应器S2反应的物料经第二反应循环泵P4以38.8Kg/小时的量连续送入第二连续精馏塔T2中。同时保持物料在第二固定床反应器S2中循环反应,循环量与出料之比为1∶1。第二连续精馏塔T2控制真空1200Pa,控制塔顶顶温72~74°C,轻组份从塔顶连续出料。从塔底出来的物料经第三反应循环泵P5送入第三连续精馏塔T3中。第三连续精馏塔T3控制真空800Pa,控制塔顶顶温46~48°C,轻组份从塔顶连续出料套用回第二固定床反应器S2中。从塔底出来的物料经第二精馏泵P6送入第四连续精馏塔T4中。第四连续精馏塔T4控制真空300Pa,控制塔顶顶温61~63°C,轻组份从塔顶连续出料套用回循环罐中。从塔底得到18.6Kg/小时1,3-二氯代-2-丙氧基甲醇烷基醋酸酯,含91.8%,摩尔收率达到70.3%。实施例3向循环罐中加入38.7Kg1,3-二氯代甘油,开启混合循环泵P1,进行全循环,将物料加热至85°C。以12.9Kg/小时的量向循环罐中连续平稳加入1,3-二氯代甘油和3Kg/小时的三聚甲醛,保持循环罐内温度85°C,在保持物料在循环罐内循环的同时以28.8Kg/小时的量经过混合循环泵P1连续出料至装有2KgSO₄^2-/MXOY型固体超强酸的第一固定床反应器S1中,保持第一固定床反应器S1内温度85°C,在保持物料在第一固定床反应器S1中循环的同时以28.8Kg/小时的量经过第一反应循环泵P2连续出料第一连续精馏塔T1中,循环量与出料量之比控制在20∶1。第一连续精馏塔T1控制真空800Pa,控制塔顶顶温40~42°C,轻组份从塔顶连续出料套用回循环罐中。从塔底出来的物料经第一精馏泵P3送入装有2KgSO₄^2-/MXOY型固体超强酸的第二固定床反应器S2中,同时向第二固定床反应器S2中以13.8Kg/小时的量连续平稳送入醋酐。保持第二固定床反应器S2中温度85°C。经过第二固定床反应器S2反应的物料经第二反应循环泵P4以38.8Kg/小时的量连续送入第二连续精馏塔T2中。同时保持物料在第二固定床反应器S2中循环反应,循环量与出料之比为10∶1。第二连续精馏塔T2控制真空1200Pa,控制塔顶顶温72~74°C,轻组份从塔顶连续出料。从塔底出来的物料经第三反应循环泵P5送入第三连续精馏塔T3中。第三连续精馏塔T3控制真空800Pa,控制塔顶顶温46~48°C,轻组份从塔顶连续出料套用回第二固定床反应器S2中。从塔底出来的物料经第二精馏泵P6送入第四连续精馏塔T4中。第四连续精馏塔T4控制真空300Pa,控制塔顶顶温61~63°C,轻组份从塔顶连续出料套用回循环罐中。从塔底得到22.8Kg/小时1,3-二氯代-2-丙氧基甲醇烷基醋酸酯,含94.7%,摩尔收率达到88.8%。尽管已经示出和描述了本发明的实施例,对于本领域的普通技术人员而言,可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型,本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。